民国初年，百年老店尚春堂大药坊在佛山声名显赫，医术高超的名医杜参（杜燕歌 饰）掌管尚春堂，远近驰名。杜参膝下无子，唯一冰雪聪明的女儿杜佳期（钟嘉欣 饰）自小在父亲的耳濡目染下，熟识药理，并有一颗济世为怀的仁爱之心。佳期与佛山市长长子庄继祖（黄浩然 饰）婚期在即，这桩强强联姻在佛山市一时间传为佳话。婚期临近，佳期不顾婚前禁忌与继祖赶往贫民窟金玉里，阻止贫民以鼠入药。外表市侩的倒卖商人丁一元（陈展鹏 饰）偶遇天性善良的佳期，为其找回被盗的新婚项链。岂料继祖回家后，便身感不适，原来他与大批市民都感染上了春瘟。杜参为了不耽误婚期，冒极大危险研制药劲猛烈的“九九正气丸”，并免费派发给市民医治春瘟。在此期间，佳期慢慢发现不羁浪子一元，其实重情重义，不禁对其心生敬意。新婚前日，继祖病发身亡，市长父亲庄敦儒难平丧子之痛，不仅查封了尚春堂，并将杜参关入牢中。庄敦儒次子庄继宗（黄浩然 饰）留学归来本欲参加大哥婚礼，却获此晴天霹雳。年轻气盛的的继宗势要查出真相，还杜家一家清白。

故事开始于上世七十年代。在某军区大院里，一群军人的后代无忧无虑地生活着，章卫平（段奕宏 饰）是大家公认的坏孩子，他的哥哥章向平（刘小锋 饰）则是孩子们的偶像。这天，回家探亲的向平突接归队命令，与他一见如故的乔建新（吴越 饰）在其感召下应征入伍，不料此时传来向平在越战前线牺牲的噩耗，一心为兄报仇的卫平通过不正当手段上了前线，被部队迁返回家，成了一名下乡知青。向平并未牺牲，立功归来的他令建新惊喜万分，后来向平因政治原因入狱，建新始终不离不弃。农村兵刘双林（廖凡 饰）入党提干后抛弃了原先追求的李亚玲，转而追求大院兵方玮（车晓 饰），而一心扎根农村的卫平则把工农兵上大学的名额让给了失意的李亚玲（张晶晶 饰）......

沧桑古城，边、杨两家大浴堂龙虎相争，恩怨重重。为替夫报仇雪耻，年轻美貌的“凤泉池”女掌柜杨柳青，与前来古城开办澡堂的日本商人坂田，合作经营“御河汤”，忍辱求荣企图斗败百年对手“龙泉池”。一系列商业争斗跌宕起伏，如火如荼。抗日爆发，边家少掌柜边家骥因抗日罪落入日军监狱，烈性妻子蕊兰为救丈夫，被坂田强暴，自尽而亡。边家骥满腔愤怒，假装沦为“汉奸”，蒙骗日军。杨柳青得知坂田竟是潜入古城的日军间谍，大为惊愕，翻然悔悟，未曾泯灭的良知胜过了不共戴天的家仇，火烧“御河汤”。为“大扫荡”秘密制定军事计划，日军华北战区的众将官及谍报头目齐聚古城。日军警戒森严，边家骥精心谋划的复仇计划无法实施，情急之下，想到了于自己一生有着剪不断、理还乱的痴情女子灵芝，设法从她手中骗得祖传的剧毒药“夺魂散”，以乾隆皇帝当年享用过的特效“药浴”为名款待日军将领们，制造了极富传奇色彩、轰动一时的澡堂“荡寇谋杀案”，让百年大浴堂成了埋葬侵略者的坟场！

日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。　　由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。

辛亥革命成功，大宅门内琐事依旧。为了即将出世的孩子，七爷白景琦（陈宝国 饰）夹在二奶奶（斯琴高娃 饰）和杨九红（何晴 饰）中间左右为难。山东济南府黑七堂开张在即，谁知当地青帮老大高静阶（郭德纲 饰）与七爷结下梁子，险象环生。白景琦从九红的哥哥杨亦增（梁天 饰）那里得知九朝阿胶秘本的消息，有心谋划入手，然那也是土匪、黑帮垂涎三尺的烫嘴肥肉。另一方面，景琦多次出手帮助刺杀袁世凯未遂的田子行（王志飞 饰），使得自己和行伍出身的堂姐夫路达义（范雨林 饰）关系紧张非常。在此期间，七爷结识了路在海外留学多年的妹妹——开朗单纯、敢说敢做的路青青（张歆艺 饰），一度出生入死的二人渐入爱河。　　风起云涌的动乱年代，大宅门的故事继续上演……

这个世界有个传言：永夜降至，人间浩劫。只有找到传说中的应兆之人，才能化解危机。边城小军卒宁缺凭借坚韧意志，一路过关斩将走上了修行之路，成为了唐国的守护者。然而在野心家的撺掇下，世人发现与宁缺青梅竹马的桑桑就是传说中的应兆之人，欲置她于死地。宁缺不愿看到善良的桑桑受到伤害，陪伴着她突破重重阻碍，两人浪迹天涯，相依为命。此时野心家意图一举毁灭唐国，集结各国联军讨伐，陷唐国及无辜百姓于危难间。宁缺临危受命，不顾个人安危，带领唐国军民奋起反抗，成为国家的守护者。宁缺和伙伴们集千万人的力量和誓死守卫家园的决心，战胜了强大的敌人，还世间和平与安宁。宁缺寻到自己的爱人桑桑，只是此时的桑桑已经成为了冷漠的天女，宁缺用自己的真心和实际行动感化了天女，唤回了天女身上人性的光辉，也找回了他的桑桑。